癌症仍然是一个重大的公共卫生问题，也是造成全球疾病负担的一个重要因素。传统治疗方法（手术、放疗和化疗等）往往因为缺乏特异性和给药效果不佳等问题，导致肿瘤部位药物浓度不足和/或潜在副作用。因此，改善传统化疗药物给药方式，发展更高效的肿瘤治疗策略势在必行。近年来，不断发展的多功能纳米酶在癌症创新治疗方面带来了新的希望，但是含锶的纳米酶未见报道。锶是一种重要的微量元素，与多种疾病的发生密切相关。四川农业大学理学院王显祥教授团队近年来专注于锶的生物学功能和富锶农产品的开发与利用。最近，团队在生物医学1区杂志《Theranostics》(最新 IF: 12.4)上发表研究论文，报道了一种引入锶元素锶-硒多功能纳米酶ZIF-8/SrSe（ZIF-8/SrSe@DOX）。当高负载抗癌药物阿霉素（DOX）后能够快速响应肿瘤微环境靶向释放DOX，在锶的调节下可发挥优异的谷胱甘肽氧化物模拟酶活性，实现了将化疗药物与芬顿反应相结合的肿瘤协同疗法。该纳米酶可同时诱导肿瘤细胞凋亡和铁死亡，可有效克服传统化疗方法的不足，显著增强了对癌症的治疗效果。
锶（Sr）和硒（Se）是机体重要的微量元素，在预防疾病、抗衰老、增强免疫功能和防癌等方面发挥着重要作用。过去几十年硒的生物学功能研究取得了长足的进步，但有关锶的研究则相对较少。在此研究中，研究人员创新性设计了锶和硒共掺杂的ZIF-8纳米酶。研究发现当锶掺杂后，ZIF-8/SrSe具备显著的谷胱甘肽氧化酶样活性，可明显消耗肿瘤细胞内谷胱甘肽（GSH），导致GPX4失活，造成肿瘤细胞脂质过氧化损伤，最后引发细胞铁死亡。同时，该纳米酶可极大上调血红素加氧酶 1（HO-1）的表达，造成Fe2+大量释放并聚集在肿瘤细胞内，随后导致ROS大量产生，从而加速诱导肿瘤细胞铁死亡。ZIF-8/SrSe对细胞P62-NRF2-GPX4抗氧化通路的抑制，导致肿瘤细胞内的ROS不能被有效清除，进一步激活了肿瘤细胞铁死亡。除此之外，ZIF-8/SrSe 纳米酶还能上调 Caspases 的表达，诱导肿瘤细胞凋亡。正是在细胞铁死亡与凋亡的协同作用下，ZIF-8/SrSe 纳米酶可显著抑制肿瘤细胞的生长。
更为重要的是，ZIF-8/SrSe 纳米酶还能够作为药物运输靶向载体。研究人员将化疗药物 DOX 搭载在ZIF-8/SrSe 纳米酶上，发现它不仅具有很高的负载率，还能够特异性地响应 肿瘤微环境（TME） 并高效释放 DOX。这不仅能降低抗癌药物的用量，减轻了药物的全身毒性，还能同时对癌症进行协调治疗，具有卓越的靶向性。ZIF-8/SrSe@DOX中DOX的靶向释放，造成了肿瘤细胞DNA损伤，随后进一步激活癌细胞凋亡和铁死亡，显著增强了肿瘤的治疗效果。
该工作不仅探索了微量元素锶对于纳米酶的酶活增强效果，验证了其在肿瘤治疗中的作用，还从机理上阐明了该纳米酶系统增强肿瘤细胞凋亡/铁死亡的协同效应，为相关临床医学提供了重要的理论依据和治疗策略参考。
四川农业大学理学院王显祥教授为文章的通讯作者，四川农业大学动物营养所伍爱民副教授和理学院硕士研究生韩明为该文章的第一作者。
参考文献：
Wu A, Han M, Ni Z, Li H, Chen Y, Yang Z, Feng Y, He Z, Zhen H, Wang X. 2024. Multifunctional Sr/Se co-doped ZIF-8 nanozyme for chemo/chemodynamic synergistic tumor therapy via apoptosis and ferroptosis. Theranostics. 14(5):1939-1955.
原文链接： https://www.thno.org/v14p1939.htm
